近日，国家药监局药审中心发布的《新型冠状病毒中和抗体类药物申报临床药学研究与技术资料要求指导原则 （试行）》的通告 （以下简称 《指导原则》）称，目前大部分针对新型冠状病毒的有效治疗和预防性中和抗体药物仍处在临床前研发阶段，为积极应对新冠肺炎疫情，加快新型冠状病毒中和抗体类药物（以下简称新冠中和抗体类药物）研发和临床申报，特制定此指导原则。此指导原则适用于新冠中和抗体类药物申报临床阶段的药学研究。
   新冠中和抗体类药物以基因重组技术制备的单克隆抗体为主，也包括抗体片段、Fc融合蛋白、双特异性抗体等。此类抗体药物有可能单独或联合用于新冠肺炎的治疗与预防。
   《指导原则》指出，新冠中和抗体类药物研发原则上应遵循 《中国药典》现行版和人用单克隆抗体质量控制技术指导原则，以及ICH、WHO等国际通用有关技术要求；并根据其作用机制、结构特点、结合能力及特异性等开展相关研究工作。新冠中和抗体类药物的研制、生产、检验必须符合生物安全管理的相关要求，严格执行国家的有关规定。临床试验用样品应在符合药品GMP条件下生产。
   《指导原则》强调，运用既往已有同类产品研发或生产的平台知识，既有利于新冠中和抗体类药物的快速开发，也有助于当前对此类药物的评价，因此鼓励申请人借助成熟的抗体类药物开发平台进行此类药物的开发与研制。
   为加速研发进度，申请人应对药物研制的重要工艺和质控环节开展研究，建立有效的生产工艺过程控制条件、技术参数及初步适用的质量控制标准等。申请人如使用快速的生产工艺过程监测和产品质量控制方法，需进行初步的方法学验证。应特别关注中和抗体中和活性检定方法的建立及验证，鼓励采用假病毒中和活性检测方法开展相关初步验证工作。
   在生产工艺研究方面，要明确临床试验用样品的工艺流程和方法，提供临床批次所用工艺主要步骤的工艺参数及控制范围，特别关注安全性相关步骤。
   在结构确证及质量研究方面，申请人应对代表性批次 （药理毒理批次、临床样品批次）进行全面的特性分析和质量研究，二者质量应可比，且临床样品批相关杂质的含量应不高于药理毒理批。特性分析通常包括结构表征、生物活性（亲和力、结合活性、中和活性等）、 免疫学特性、纯度 （分子大小变异体、电荷异构体）和杂质 （工艺相关杂质、产品相关杂质）等。
   关于临床期间的变更， 《指导原则》明确，药品在研发阶段，尤其是研发早期，药学变更往往是不可避免的。鼓励采用工艺代表性批次开展临床前药理毒理研究及临床试验研究。建议在 I/II期临床阶段就建立与产品安全相关的过程控制（包括工艺参数和可接受标准）；在早期建立尽可能多的过程控制指标以积累产品知识和工艺知识，为工艺变更中可能出现问题的评估及相应可比性研究奠定基础，待积累并验证充分后再考虑减少控制指标。在III期临床阶段采用与未来商业化生产规模相当的工艺和标准。临床期间一般伴随生产规模放大、工艺优化等持续变更，应开展充分的可比性研究，评估变更对产品质量的潜在影响。
   《指导原则》强调，需提前进行可比性研究的设计，包括取样批次、步骤、需要开展的检测等，尤其需关注各个研发阶段的代表性留样问题。此外，对纯度、生物学活性等关键指标标准品的全面研究有利于保证产品质量及标准品的可溯源性。如药学可比性分析研究不足以支持变更未对产品产生不利影响的结论，可能需要补充非临床、甚至临床研究数据。 （张 良）