饶毅再次发文质疑老年痴呆症新药甘露特钠缘何麻烦不断
■ 路 云 7月 6日,首都医科大学校长饶毅在国际知名学术期刊 《细胞研究》 (CelRe-search)发表简讯,对中国科学院上海药物所耿美玉团队 2019年 10月在同一期刊发表的关于 GV-971的文章提出质疑,表达了对该研究 “可信性”的 “潜在担忧”。他表示: “我从来没有遇到过一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解一种疾病。”这是继去年11月后,饶毅第二次质疑同一研究,饶毅本身亦为 《细胞研究》编委。 据了解,GV-971已于2019年11月获国家药监局 “有条件批准”上市,获批方为上海绿谷制药有限公司,通用名为甘露特钠胶囊,适应证为 “用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能”,阿尔茨海默病即人们常说的老年痴呆。同时,该药已经获美国食品药品监督管理局 (FDA)批准,可在美国直接进行III期临床试验。然而,尽管企业声称该药填补了17年该领域无新药的空白,但围绕甘露特钠相关研究的可靠性、科学性,质疑声却一直不绝于耳。 “研发巨头坟场”走出的新药 2019年9月6日,耿美玉团队的一篇研究登上了 《细胞研究》封面。研究题为“Sodiumoligomannatetherapeuticalyremod-elsgutmicrobiotaandsuppressesgutbacterialaminoacids-shapedneuroinflammationtoinhibitAlzheimer’sdiseaseprogression”,封面用一句话概括了GV-971的原理:通过重建肠道菌群,来治疗阿尔茨海默病(AD)。11月2日,国家药品监督管理局有条件批准了治疗阿尔茨海默病新药GV-971的上市申请,商品名甘露特钠胶囊。 甘露特钠系一种从海藻中提取的海洋寡糖类分子,它的横空出世一直关注度极高。这是因为甘露特钠不仅是首款国产治疗阿尔兹海默病的获批上市原研新药,并且在其获批上市以前,全球用于临床治疗AD的药物寥寥无几,各大制药公司在过去 20多年投入巨资研发的新药大多以失败告终,该领域已有17年无新药上市。 由于发病机理并不明确,针对AD的新药研发一向被视为 “豪赌”。美国制药行业协会2018年12月报告数据显示,1998~2017年共146项AD临床试验失败,多家大型药企2000年以来共投入6000亿美元,大多数都打了水漂。最为知名的案例为2016年 11月 24日,美国礼来公司宣布放弃已经进入 III期研究的Solanezumab。该消息导致礼来公司股价下跌 14%,进行类似研究的 Biogen和Axovant公司股价也在当天分别暴跌 10%和 18%。因此,抗阿尔茨海默病药物研发被戏称为 “研发巨头坟场”。 甘露特钠争议不断 此次饶毅发表于 《细胞研究》上题为《应该更正一位作者忽略引用以前文献》的简讯指出,论文通讯作者耿美玉先前发表了12篇 GV-971相关论文,但是团队去年10月发表的文章没有引用其中任何一篇。这 12篇论文包含了 GV-971的体内和体外研究,其中 7篇是相关的原创论文,其他 5篇属于综述文章。根据这 12篇论文,GV-971的作用包括:可以治疗动物模型的帕金森病;可以直接与β淀粉样肽直接结合;可以保护神经细胞免受β淀粉样肽的毒性等。而去年 10月发表的论文宣称:GV-971可以通过调节肠道菌群失衡,减少炎症,间接地阻止阿尔茨海默病病程进展。 饶毅指出: “这些作用在药物靶标、有效部位、治疗机理上有如此惊人的差别,以致引起对可信性的潜在关注。读者不应该没有注意,虽然通常存在多个靶点意味着副作用,而作者们却号称 GV-971的所有靶标和作用都帮助治疗阿尔茨海默病。”他总结:“我从未看过一个药物有如此多的靶标共同治疗一个疾病。” 这并不是饶毅首次质疑甘露特钠相关研究。去年11月29日,一封饶毅写给国家自然科学基金会及该会主任李静海的未发出的举报信截图在网络上流传,信中作者实名举报了武汉大学医学院李红良、上海生命科学研究院生化细胞所裴钢以及上海药物所耿美玉的论文造假问题。其中,针对耿美玉团队GV-971研究,饶毅称该研究 “不造假是不可能的”。 2019年11月5日,仅仅在 “甘露特钠胶囊”有条件获批上市后三天,素有打假斗士之称的方舟子突然发声质疑,称 “负责新药研发的主要代表成员,中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉有多篇论文造假数据,擅长用PS大法代替实验,有实验造假前科。” 除了对研究的可靠性提出质疑,学界对于通过调节肠道菌群治疗阿尔兹海默病的作用机理也持审慎态度。根据研究团队公开的信息,GV-971靶向脑-肠轴,通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和 Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍,而β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化正是 AD患者脑内典型的病理改变。 “在医疗及科研领域,阿尔茨海默病的发病机制仍没有定论,只是提出了多种假说,至于肠道菌群与 AD的关系更是有待进一步证实。”有临床医学专家如是说。更有学术界人士直指近年来兴起的脑-肠轴假说,即大脑与肠道通过荷尔蒙及神经讯息沟通,控制人体新陈代谢及情绪反应等为无稽之谈。 除研发团队受到质疑外,甘露特钠的申报方上海绿谷制药有限公司也屡受诟病。该企业曾因违规销售被坊间戏称为 “抗癌神药”的中华灵芝宝 (后改为双灵固本散)遭各级工商部门处罚数百次。 有条件批准上市留了尾巴 上海绿谷制药有限公司公布的III期临床试验由北京协和医院和上海交通大学医学院附属精神卫生中心牵头组织的全国34家三级甲等医院开展,共完成了818例受试者的服药观察。临床试验结果显示,甘露特钠有效率为78%,可以持续、明显改善患者的认知功能,且安全性好,不良事件发生率与安慰剂组相当。但有部分学者认为,该试验存在随访时间短、病例少、试验设计不合理等问题。 甘露特钠是国家药品审评审批制度改革后,通过优先审评审批通道获批的第一个神经精神类中国原创药物,从受理到获批不到1年。值得注意的是,药监部门是 “有条件批准”。之所以有条件批准上市,是因为AD发病机制十分复杂,病程时间长,治愈难度大,国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性、有效性研究,完善寡糖的分析方法,按时提交有关试验数据。 有条件批准是一种新药上市的快速审批通道,即针对严重的危及生命的疾病,同意基于合理的替代终点或中间终点来加速药物的批准。一般来说,绝大多数的新药上市申请批准必须基于III期确证性临床研究的临床终点结果,但对于一些治疗严重危及生命或缺乏治疗手段疾病的药物,如肿瘤、罕见病等,为了加快新药上市速度,药监机构会基于II期关键临床研究中的替代指标暂时批准药品上市以满足临床的需求。但这种批准是有条件的,即需要企业在药品上市后继续完成确证性临床研究证实药品获益后,申请获得完全批准。 据悉,上海绿谷制药有限公司针对该药制定了雄心勃勃的上市后临床研究计划,包括:在国内,以3000例轻、中度AD患者为对象,在80个中心开展12个月的双盲试验,以及6个月的开放试验;在海外,以2046例轻、中度AD患者为对象,在200个中心开展12个月的双盲试验,以及6个月的开放试验。 无论如何,甘露特钠的面世,为广大阿尔茨海默病患者带来了曙光。希望尽快完善相关研究,更好地服务人类健康。
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