蓄势待发 中国生物类似药迈进蓝海时代
近年来,在临床需求、医保控费及资本市场的推动下,全球生物类似物的研发异常火爆,生物类似药俨然成为药企的必争之地。从全球研发状态来看,处于活跃状态的生物类似药共有718个。截至2020年3月,欧盟已批准65个生物类似药,美国食品药品监管局 (FDA)已批准26个生物类似药。在中国,截至目前,共有4个生物类似药获批上市。 随着大批原研生物药专利在2020年到期,以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似物的研发迎来重要发展机遇期,越来越多的生物类似药也必将获批上市。生物类似药与原研药之间是否存在差异,其差异是否会导致临床疗效、安全性及免疫原性的改变等问题备受关注,也因此成为市场竞争的关键点。 全球生物类似药市场发展迅猛 世界卫生组织 (WHO)、美国食品药品监管局、欧盟药品管理局 (EMA),以及我国药监局对于生物类似药都进行了定义,其内容大致相同。我国的定义为:在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗性生物制品;美国的定义为:与FDA批准的原研药高度相似且与原研药不存在有临床意义上差别的制品;欧盟的定义为:与原研药性质相似,并通过比较性研究阐明二者在质量、安全性和有效性方面相似的制品;WHO的定义为:为原研专利或数据保护过期后的产品,与原研药在安全性和有效性方面是等效或相似的。 生物类似药最早兴起于欧洲。为了应对日益沉重的医疗卫生支出负担,欧盟在2005年率先发布实施了 《生物类似药指南》。2006年4月,欧盟批准了第一个生物类似药,在建立生物类似药的管理框架、审评体系、成型发展方面,为全球作出了积极的引领作用。2009年,美国国会通过的《生物制品价格竞争和创新法案》创造性地简化了生物类似药的上市途径,并允许替换FDA已批准的生物制品,在解决可及性问题的同时降低了费用。 从市场看,2018年全球销售额排名前10位的药物中,8个是生物制品,年销售额突破767.2亿美元,聚焦的疾病领域包括肿瘤、风湿免疫、眼部疾患、炎性肠病和血液疾病等,均是目前临床治疗需求活跃的领域。随着越来越多生物类似药获批,全球市场规模增速将持续加快。根据Frost&Suli-van报告,2014年全球生物类似药的的规模为17亿美元,2018年达到了72亿美元,预计2030年将达到1644亿美元。 从类别看,2018年单抗占整个生物类似物的半壁江山,其次是重组治疗性蛋白占1/3,加上多肽、糖蛋白类、融合蛋白等,全球处于活跃研发状态的生物类似物超过700个,其中380多个在早期阶段。生物类似物的开发集中在肿瘤、免疫及血液疾病,这三大领域研发数量占整体生物类似物研发数量的一半。 中国生物类似药市场即将爆发 我国也于2015年发布了 《生物类似药研发与评价技术指导原则 (试行)》,旨在规范生物类似物的研发与评价,推动生物医药行业的健康发展。四年后,2019年2月22日,用于治疗非霍奇金淋巴瘤的首个国产生物类似药利妥昔单抗获批上市,拉开了中国生物类似药市场的序幕。根据Frost&Suli-van报告,中国生物类似药的市场规模未来几年将呈爆发式增长,预计在2030年将达到589亿元。 2019年2月22日,复宏汉霖的汉利康获批上市,成为中国批准的第一款生物类似药。2019年,国家药监局共批准了4款生物类似药,其余三个分别是百奥泰的阿达木单抗注射液、海正药业的阿达木单抗注射液以及齐鲁制药的贝伐珠单抗注射液。 虽然目前中国批准的生物类似药数量有限,但是研发管线数量是全球最多的国家。从各国和地区的研发管线数量来看,截止到2020年3月,中国在生物类似药上布局的企业有近180家,拥有391个生物类似药,位居全球第一。主要靶点包括CD20、EF-GR、VEGF、TNF、RANKL、HER2等,涉及利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗等50余款原研药物。中国的在研项目数量最多,可谓是生物类似药领域的 “领头羊”,可以预测未来几年国内药企在生物类似药领域的竞争激烈程度。 得研发者得市场 生物药的特点是分子量比化学药大成百上千倍,具有复杂的多级结构和理化性质,且生产工艺复杂,完全等同复制极为困难。化学制剂的仿制药可以做到百分之百复制,但是生物类似药无法做到百分百复制原研药。基于生物药本身的复杂性,从DNA载体或细胞株的选择到细胞培养条件,从产品的纯化、生产到包装、运输、储存等各个环节中的任何微小差别都有可能对生物类似药有效性和安全性产生巨大影响。 任何生物类似药进入临床应用前都要进行证明生物类似药与原研药在结构及功能、药代动力学、药效动力学、安全性和有效性相似的临床前及临床研究。与生物原研药的审批着重于临床研究不同,生物类似药的审批侧重于分析研究和临床前研究。生物类似药与生物原研药在临床研究要求上也存在差异。 生物原研药对研究人群无特殊要求,研究终点为临床结局数据或可接受的/已建立的替代终点 (如OS、PFS),而生物类似药研究人群要求敏感和一致性人群,研究终点为敏感研究终点 (如ORR)。生物类似药仅需Ⅰ期及Ⅲ期临床试验,并且Ⅲ期临床试验推荐以ORR作为首要终点。目前以ORR为主要研究终点是否能充分反映生物类似药的长期疗效尚存争议。另外,临床研究中免疫原性、不良反应的安全性监测也很重要。 2019年4月3日,美国国会能源商务委员会通过 《2019保护消费者对仿制药的获取法案》,禁止原研药企通过补偿仿制药企 (包括生物类似药企)而推迟仿制药和生物类似药进入市场。2019年5月10日,美国FDA发布了生物类似药可互换性指南。转换用药的主要潜在风险因素是生物类似药免疫原性相关经验有限,相似并不意味着即可互换,要有严格稳健的药物警戒系统跟踪和追溯。 生物类似药的一系列研发过程证明生物类似药与原研生物药具有生物相似性,但两者之间互换使用仍存在许多潜在风险。生物类似药的可互换性比生物相似性具有更高的要求。为了将生物类似药标记为可互换,必须在原研生物药和生物类似药之间进行交替换药研究,除非该类似药只在给定患者中使用一次。有研究表明,在生物制品及其类似物之间互换的安全性方面存在着证据空白,需要交替换药研究来支持生物类似药转换的决策。 综上所述,虽然生物类似药无法做到百分百复制原研药,但进行严格的临床前研究和临床研究可以证明生物类似药与原研生物药具有生物相似性。目前已有多个生物类似药获批上市,各类生物类似药的多种产品也已近进入临床Ⅲ期阶段,随着医保覆盖范围更加广泛,患者的支付能力也将大大提高,这都将为中国生物类似药的发展提供有力支持,未来生物类似药必将在健康领域发挥巨大作用。 (本文由中国生化制药工业协会提供)
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